Mary Kelly og hendes veninder trækker på gaden I 1880’ernes London, hvor der sker uhyggelige mord. Den synske politimand Fred Abberline bliver opslugt af sagen, men jo tættere han kommer sandheden, jo farligere bliver det for ham, Mary og de andre piger.
From Hell er baseret på en grafisk roman af samme navn, der er en intens psykologisk fortolkning af den rædselsvækkende legende om Jack the Ripper, og den afslører en skræmmende påstået sammensværgelse, der involverer Englands højeste magter. En besværet kriminalassistent bliver forelsket i en prostitueret under en skjult forfølgelse af Jack the Ripper: En sindsforvirret kongelig læge, der konspirerer med frimurerne om at skjule, at en lunefuld prins er blevet gift med en ikke-adelig.