I forbindelse med et krævende turnusforløb forsøger Meredith Grey og fire andre førsteårskandidater i kirurgi at balancere mellem privatliv og arbejde på Seattle Grace Hospital.
Kandidaterne oplæres af et hold af erfarne læger, der målrettet forsøger enten at uddanne dem til dygtige kirurger eller at knække dem: reservelægen Miranda Bailey, der står for deres oplæring, er så hård, at hun bliver kaldt ”Nazien”; Derek Shepherd er en flirtende, men yderst kompetent kirurg, som nærer en forbudt, men ubestridelig gensidig seksuel tiltrækning til Meredith; Preston Burkes hovmod overgås kun af hans evner med en skalpel. Over dem alle står Dr. Richard Webber, Seattle Graces faderlige, men skrappe, ledende overlæge.