Nachdem Quentin (Nat Wolff) und Margo (Cara Delevingne) eines Nachts ein Abenteuer erleben, verschwindet Margo in diesem bewegenden, romantischen Krimi von dem Autor von Das Schicksal ist ein mieser Verräter.
Nach dem Bestsellerroman von John Green (Das Schicksal ist ein mieser Verräter) ist Margos Spuren ein Film über das Erwachsenwerden von Quentin und seiner geheimnisvollen Nachbarin Margo, die Rätsel so liebte, dass sie selbst zu einem wurde. Nachdem sie ihn eines Nachts auf ein Abenteuer in ihrer Heimatstadt mitnimmt, verschwindet Margo plötzlich und hinterlässt geheimnisvolle Hinweise, die Quentin entschlüsseln soll. Die Suche führt Quentin und seine aufgeweckten Freunde in ein spannendes Abenteuer, das genauso komisch wie bewegend ist. Um Margo auf die Spur zu kommen, muss Quentin schließlich zu einem tieferen Verständnis wahrer Freundschaft gelangen – und wahrer Liebe.