The Last Man on Earth erzählt vom Leben und von den Abenteuern eines Durchschnittstypen, der die letzte Hoffnung der Menschheit darstellt und entdeckt, wie das Leben ist, wenn niemand einem sagt, was man zu tun und zu lassen hat.
Es ist das Jahr 2022, und nachdem ein tödliches Virus über den Planeten fegte, ist nur ein Mann auf der Welt übrig: Phil Miller (Will Forte). Früher war er ein Durchschnittstyp, der seine Familie liebte und seinen Job hasste. Heute fährt Phil in seinem Wohnmobil durchs Land und sucht nach anderen Überlebenden. Er war in jeder Stadt, jedem Ort und jeder abgelegenen Siedlung in den Vereinigten Staaten, Mexiko und Kanada und hat niemanden gefunden. Als er in seine Heimatstadt Tucson zurückkehrt, wird Phil schmerzlich bewusst, dass er höchstwahrscheinlich der letzte Mensch auf der Erde ist. Alles, was er will, ist, dass ihn irgendjemand in Tucson findet – möglichst eine Frau.