En un intento por cambiar su imagen de conflictiva y traviesa, Ramona Quimby, la imaginativa hermana de en medio, traza diversas estrategias para producir dinero y aliviar los problemas económicos de su familia.
Ramona es una pequeña con una gran imaginación y un olfato para las travesuras. Sus alegres payasadas mantienen siempre alerta a su cariñosa familia, incluso a Beezus, su hermana mayor, quien solo intenta sobrevivir a su primer año de bachillerato. A través de los altibajos de la niñez, Ramona y Beezus aprenden que todo es posible cuando creen en sí mismas y confían la una en la otra.