Peter Parker finalmente tiene a la chica de sus sueños, Mary Jane Watson, ¡y la ciudad de Nueva York está en plena "Spider-manía"! Pero cuando un extraño simbionte alienígena convierte el traje de Spider-Man en negro, sus demonios más oscuros salen a la luz cambiando a Spider-Man tanto por dentro como por fuera. Spider-Man se enfrenta a la lucha de su vida contra una mezcla letal de villanos (el mortífero Hombre de Arena, Venom y el Nuevo Duende) así como al enemigo que lleva dentro.
Peter Parker (Tobey Maguire) por fin tiene a la chica de sus sueños, Mary Jane Watson (Kirsten Dunst), y la ciudad de Nueva York se encuentra en plena "Spider-manía". Pero cuando un extraño simbionte alienígena vuelve negro el traje de Spider-Man, sus demonios más oscuros salen a la luz, cambiando a Spider-Man tanto por dentro como por fuera. Spider-Man se enfrenta a la lucha de su vida contra una mezcla letal de villanos: el letal Sandman (Thomas Haden Church), Venom (Topher Grace) y el Nuevo Duende (James Franco), así como el enemigo interior.