Kohtalokkaalta Oceanic Airin lennolta 815 selviytyneet jatkavat taisteluaan henkensä edestä sarjan viimeisellä kaudella.
Oceanic Airin lento 815 päättyy järkyttävästi, kun kone syöksyy maahan autiosaarelle keskellä Tyyntä valtamerta. Selviytyneet taistelevat henkensä puolesta. He löytävät saaren salaisuudet sekä merkkejä heitä ennen saarella olleista ja paljastavat salaperäisiä bunkkereita. Onnettomuudesta selvinneiden joukossa on muun muassa lääkäri, lainsuojaton, huijari, irakilainen kuulustelija, korealainen aviopari, ylipainoinen lottovoittaja sekä rampa mies, joka on selittämättömästi parantunut. Heidän on tehtävä yhteistyötä, jos he haluavat pysyä hengissä. Mutta kuten he saavat huomata ollessaan saarella, vaaroja ja arvoituksia on joka kulman takana, ja luotettaviksi luullutkin voivat kääntyä heitä vastaan. Jopa sankareilla on salaisuutensa.