Tarkoin valikoitu agenttien ryhmä kansainvälisestä S.H.I.E.LD.-järjestöstä matkustaa ympäri maailmaa tutkien kummallisia tapahtumia suojellakseen tavallisia ihmisiä eriskummallisilta ilmiöiltä.
Sarja alkaa siitä, mihin The Avengers -elokuva jäi. New Yorkin taistelu on ohi, ja nyt koko maailma tietää supersankareiden olevan täyttä totta. Agentti Phil Coulson palaa töihin ja etsii salaperäistä ”Rising Tide” -ryhmää. Apunaan hänellä on pieni ja tarkoin valikoitu agenttien ryhmä kansainvälisestä S.H.I.E.L.D.-poliisijärjestöstä. Ryhmällä on yksi tehtävä: tutkia uusia ja outoja ilmiöitä sekä suojella tavallisia kansalaisia niiden vaaroilta.