L'agent du FBI Malcolm Turner (Martin Lawrence), reprend son déguisement de vieille nounou pour démasquer Tom Fuller (Mark Moses), le concepteur d'un ver informatique mortel. Malcolm compte sur son alter ego infaillible, Hattie Mae Pierce, alias "Big Momma", pour arrêter les méchants et prouver que le travail d'une femme n'est jamais terminé !
L'agent secret Malcolm Turner (Martin Lawrence) est de retour et cette fois, il cherche à démasquer le concepteur présumé d'un ver informatique mortel qui permettrait à des forces extérieures d'accéder à des fichiers de renseignement gouvernementaux essentiels. Malheureusement, la seule solution pour approcher le créateur du ver, Tom Fuller (Mark Moses), est d'accéder à la maison du programmeur dans le comté d'Orange en tant que nouvelle "nounou" des enfants de Fuller et de sa femme Leah (Emily Protor) : le petit Andrew et ses deux sœurs aînées, Carrie (Chloë Grace Moretz) et Molly (Kat Dennings). Cela signifie que Malcolm doit une fois de plus compter sur son alter ego infaillible, Hattie Mae Pierce, alias "Big Momma", pour arrêter les méchants et prouver que le travail d'une femme n'est jamais terminé !