Tijdens een veeleisend co-assistentschap proberen Meredith Grey en vier andere co-assistenten hun leven en werk te combineren in Seattle Grace Hospital.
De co-assistenten worden begeleid door gerespecteerde artsen die vastberaden zijn goede chirurgen van ze te maken, of ze te breken. Miranda Bailey, een hoofdassistent die ze opleidt, is zo streng dat ze ‘de Nazi’ wordt genoemd. Derek Shepherd is de flirterige, maar zeer bekwame chirurg die een verboden, maar onmiskenbare seksuele aantrekkingskracht met Meredith deelt. Preston Burke is even arrogant als handig met een scalpel. Dr Richard Webber heeft de leiding. Hij is Seattle Grace’ vaderlijke, maar no-nonsense hoofd Chirurgie.