De komische verwikkelingen gaan nog veel verder in dit hilarische vervolg over drie zorgeloze vrijgezellen die toegewijde vaders worden. Terwijl het trio de 5-jarige Mary opvoedt, heeft haar moeder Sylvia andere plannen: om te trouwen en Mary mee te nemen naar Engeland. Maar al snel ontdekken de ex-vaders hoe leeg hun leven is zonder hun kleine dame, en gaan ze tot het uiterste om haar terug te winnen.
De dolle pret van drie zorgeloze vrijgezellen die toegewijde vaders werden (Tom Selleck, Steve Guttenberg en Ted Danson) overwon het publiek in Three Men and a Baby. Dit aantrekkelijke trio is terug en voedt Mary op, die inmiddels een aandoenlijke en nieuwsgierige 5-jarige kleuter is. Alles gaat goed totdat Mary's moeder Sylvia een huwelijksaanzoek accepteert, voorgoed naar Engeland verhuist en Mary meeneemt. Het duurt niet lang voordat de ex-vaders beseffen hoe leeg hun leven is zonder hun kleine dame. Ze besluiten naar Engeland – en tot het uiterste – te gaan om zowel Mary als Sylvia terug te winnen.