"My Super Ex-Girlfriend" følger Matt Saunders (Luke Wilson), en helt vanlig fyr som dumper kjæresten han har vært sammen med lenge (Uma Thurman), før han finner ut at hun faktisk er en superhelt som nå er på hevntokt.
Matt Saunders (Luke Wilson) tror han har funnet den perfekte kjæresten i Jenny Johnson (Uma Thurman), som er både smart, sexy... og en superhelt. Men når det viser seg at Jenny er et klengete, neurotisk kaos, sier Matt seg ferdig. Jenny blir knust og er nå fast bestemt på å hevne seg. Det er en hysterisk superkomedie som beviser at det kan være vanskelig å slå opp, og ikke minst farlig!