Tentando contradizer sua imagem como encrenqueira irritante, a imaginativa "filha do meio" Ramona Quimby bola várias estratégias para ganhar dinheiro e aliviar os problemas de sua família.
Ramona é uma menina com uma imaginação grande e um dom para travessura. Suas palhaçadas envolvem todos da família, incluindo sua irmã mais velha, Beezus, que está tentando sobreviver seu primeiro ano no ensino médio. Vivendo os altos e baixos da infância, Ramona e Beezus aprendem que tudo é possível quando você acredita em si mesmo e confia uma na outra.