När mutanternas fredliga ledare Charles Xavier hamnar i konflikt med sin militanta motsvarighet Magneto, blir stridslinjerna dragna inför det största kriget som mänskligheten någonsin har sett.
Efter att han har dödat Xavier och befriat flera ondskefulla mutanter, vänder Magneto den återuppståndna Jean Gray - numera Phoenix, den starkaste mutanten av alla - mot X-Men. Medan Logan rekryterar medlemmarna av Xaviers ursprungliga grupp och tvingas konfrontera sitt förhållande med Storm, kliver Rogue och Iceman fram som X-Mens framtida ledare.