故事由一个刚出生的宝贝开始。人字拖(成龙饰)虽有非凡的身手,可是终日沉迷赌博毫无人生目标,故与包租公(许冠文饰)、八达通(古天乐饰)一起爆窃,过着偷偷摸摸的犯罪生活。城中女富豪唯一的孙子出世后,包租公受不了金钱的诱惑,答应把宝贝偷给黑帮老大,以证明宝贝是否其已故儿子与前女友的孩子。成功绑走宝贝后,一连串发生的事情,改变了人字拖及八达通的人生观。人字拖开始关心家人,八达通也看到老婆的辛劳,开始重新做人。 在包租公和黑势力的威胁下,他们始终要交出偷来的宝贝,故事将会如何发展?各人又会否有大团圆结局呢?
“神偷拍档”是由人字拖(成龙饰)、百达通(古天乐饰)和包租公(许冠文饰)所组成的怪盗集团,三人凭藉着高超的作案技巧和专业知识,再加上多年来累积的绝佳默契,可说是无坚不摧、合作无间,无论哪里有钱赚,都逃不过他们手掌心。不过他们向来秉持着“盗亦有道”的精神,“不奸淫掳掠,也不伤天害理。”就是他们作案的最高宗旨。莫史迪探长(元彪饰)是人字拖的旧同学,两人一直维持着“亦敌亦友”的微妙关系,但也相安无事。
香港富豪李氏家族的掌上明珠敏儿(应采儿饰)为老公凯文(连凯饰)诞下儿子,却惹来前男友洪建邦(尹子维饰)妒忌。洪建邦以为宝贝是自己亲生骨肉,不惜一切要抢夺婴儿却不慎失足摔死,其父(陈宝国饰)误以为宝贝是世上唯一的亲人,竟出价3,000万元要“神偷拍档”将宝贝绑走!
原本违反作案原则的“宝贝计划”应该被推翻,却因三人各自出现突发状况而逼不得已接下,人字拖和百达通在照顾宝贝的过程中也逐渐被他的天真可爱感化。两人在感情上也分别有斩获,人字拖邂逅了善良美丽的育婴护士淑芬(高圆圆饰),百达通的女友白燕(蔡卓妍饰)则忽然怀孕。约定“交货”的期限即将到来,他们究竟会为了求财交出宝贝,还是良心发现将他送回李家团聚呢?