Et udvalgt team af agenter fra den verdensomspændende organisation S.H.I.E.L.D. efterforsker forunderlige og underlige fænomener i hele verden for at beskytte det ordinære fra det ekstraordinære.
Serien begynder, hvor 'Marvel’s The Avengers' sluttede. Slaget om New York har netop fundet sted, og eksistensen af superhelte og aliens er nu almindelig kendt, hvilket verden forsøger at forlige sig med. Agent Phil Coulson er tilbage og har en ny, mystisk gruppe ved navn The Rising Tide i sigtekornet. For at kunne spore denne usynlige, ukendte fjende, har han samlet en lille, nøje udvalgt gruppe af agenter fra S.H.I.E.L.D. Teamet har en mission: At efterforske forunderlige og underlige fænomener og beskytte det ordinære fra det ekstraordinære.