The Last man on Earth raconte les aventures d’un type banal – et le dernier espoir de l’humanité – qui découvre à quoi ressemble la vie quand il n’y a personne pour lui dire ce qu’il doit faire et ne pas faire.
En l’an 2022, un virus meurtrier décime toute la planète, ne laissant plus qu’un seul homme sur Terre : Phil Miller (Will Forte), un type banal qui aimait sa famille et détestait son boulot. À présent, Phil parcourt le pays dans son camping-car à la recherche d’autres survivants. Il a visité chaque ville et chaque village des États-Unis, du Mexique et du Canada, sans trouver personne. Alors qu’il retourne à Tucson, sa ville d’origine, Phil arrive à la conclusion douloureuse qu’il est vraisemblablement le dernier être vivant sur Terre. Son plus grand souhait est que quelqu’un, peu importe qui, le trouve à Tucson – de préférence une femme.