Cercando di cambiare la sua immagine di combina guai, la fantasiosa “figlia di mezzo” Ramona Quimby elabora varie strategie per fare soldi e aiutare la propria famiglia.
Ramona è una ragazzina con una grande immaginazione e un talento per le marachelle. I suoi modi scherzosi tengono tutti i membri della sua adorabile famiglia sull'attenti, anche Beezus, la sua sorella maggiore, che cerca di sopravvivere al primo anno di liceo. Tra gli alti e bassi della fanciullezza, Ramona e Beezus imparano che tutto è possibile quando credi in te stesso e hai qualcuno di cui poterti fidare.