Et nøye utvalgt team av agenter fra den verdensomspennende organisasjonen SHIELD etterforsker forunderlige og ukjente fenomener og å beskytte det ordinære fra det ekstraordinære.
Serien begynner der Marvel’s The Avengers sluttet. Det er like etter slaget om New York, og nå som superheltene og romvesene har blitt allment kjent, prøver verden å forsone seg med en ny virkelighet. Agent Phil Coulson er tilbake og har en ny, mystisk gruppe ved navn The Rising Tide i sikte. For å kunne spore denne usynlige fienden, har han samlet en liten, nøye utvalgt gruppe av agenter fra SHIELD (Strategic Homeland Intervention Enforcement and Logistics Division). Teamet har et oppdrag: Å etterforske forunderlige og ukjente fenomener og å beskytte det ordinære fra det ekstraordinære.